Τίτλος Ερευνητικού Έργου: «Παραγωγή καινοτόμων ανοσοθεραπειών μέσω φαρμακολογικής επιγενετικής τροποποίησης»

Το παρόν έργο στοχεύει στην παρακολούθηση της δημοσιευμένης εργασίας (Cytotherapy 2017; 19: 521–530) σχετικά με την «Απλή in vitro παραγωγή ρυθμιστικών Τ κυττάρων που εκφράζουν το αντιγόνο ιστοσυμβατότητας HLA-G (human leukocyte antigen-G) μέσω φαρμακολογικής υπομεθυλίωσης για επίκτητη κυτταρική ανοσοθεραπεία κατά της νόσου μοσχεύματος-έναντι-ξενιστή». Εν συντομία, σε αυτή τη μελέτη έγινε μια προσπάθεια ανάπτυξης μιας αποτελεσματικής ανοσοθεραπείας κατά της νόσου Graft-έναντι-ξενιστή (GvHD), μια συχνή και απειλητική για τη ζωή επιπλοκή της αλλογενής μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων (άλλο-ΜΑΚ) και για τις οποίες οι τρέχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις απέχουν της αποτελεσματικότητας.

Η προσέγγισή αυτή φιλοδοξούσε να μιμηθεί τον μηχανισμό της επιτυχούς φυσιολογικής ανοσοανεκτικότητας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όπου το μόριο HLA-G, ένα γνωστό ανοσορρυθμιστικό μόριο, εκφραζόμενο στον πλακούντα, προστατεύει το «ημι-αλλογενές» έμβρυο από την επίθεση της μητρικής ανοσίας. Δεδομένου ότι το γονίδιο HLA-G καταστέλλεται επιγενετικά μετά την προγεννητική ζωή και η κατάσταση μεθυλίωσης του υποκινητή HLA-G ρυθμίζει τη μεταγραφική του δραστηριότητα, αποδείχθηκε σε in vitro πειράματα μικρής κλίμακας ότι η έκθεση ανθρώπινων περιφερειακών Τ-κυττάρων σε απομεθυλιωτικούς παράγοντες (ΑΠ) προκαλεί de novo και σταθερή έκφραση του HLA-G και τα μετατρέπει σε ρυθμιστικά κύτταρα (Treg) με in vitro ανοσοκατασταλτικές λειτουργίες. Αν και η κατασταλτική δραστικότητα των Treg που έχουν υποστεί αγωγή με ΑΠ βρίσκεται αποκλειστικά εντός του HLA-G^pos υποπληθυσμού, η κατασταλτική τους λειτουργία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό, αλλά όχι αποκλειστικά, από το μόριο HLA-G και πιθανώς πρόσθετα ανοσοκατασταλτικά μόρια ρυθμίζονται εκ νέου μέσω απομεθυλιωτικών παραγόντων και συμβάλλουν στην τη ρυθμιστική λειτουργία των HLA-G^pos Tregs. Δεδομένου ότι το HLA-G δεν εκφράζεται σε ποντίκια, απαιτούνται μελέτες με τη χρήση εξανθρωπισμένων μοντέλων ποντικού για να καταδειχθεί η in vivo ανοσοκατασταλτική ικανότητα αυτών των ανθρώπινων HLA-G^pos Tregs. Ως εκ τούτου το ερευνητικό αυτό έργο προτείνει την ex vivo παραγωγή Τ-κυττάρων που εκφράζουν HLA-G μέσω φαρμακολογικής απομεθυλίωσης ως μια απλή, αποτελεμσατική και συμβατή με τους κανόνες Ορθής Παρασκευαστικής Πρακτικής για την παραγωγή ενός σταθερού Treg ποπληθυσμού με καθορισμένο φαινότύπο (HLA-G^pos), ο οποίος μπορεί εύκολα να απομονωθεί για επίκτητη ανοσοθεραπεία (iG-Tregs).